精准医学:中国人如何精确服用华法林

2015-10-15


到目前为止,华法林仍是临床上最常用、最经典的抗凝药。华法林是一种香豆素类抗凝药,其作用机制为通过拮抗肝脏内环氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase ,VKOR)的活性,抑制维生素K的合成。


人体中部分凝血因子(FII, FVII, FIX and FX)依赖维生素K的参与,同时,这些凝血因子在外源性凝血途径中扮演了重要的角色。因此,华法林通过拮抗维生素K的生成,阻断外源性凝血途径而起抗凝作用。


然而,美中不足的是,华法林对已经形成的血栓不能发挥作用,只能在相应的凝血因子被消耗后才能发挥作用。因此,华法林的一大特点是起效慢、半衰期长(20~60小时,平均40小时)。



如前所述,华法林主要通过拮抗肝脏内的VKOR发挥作用,其受体为维生素K环氧化物还原酶复合物1(Vitamin K Epoxide Reductase Complex 1,VKORC1)。


而在代谢环节中,华法林主要代谢酶是细胞色素氧化酶2C9(Cytochrome P450 2C9, CYP2C9)。


研究表明,不同人体内的VKORC1和CYP2C9基因具有遗传多态性( 如VKORC1 基因启动子区域第1639位点上亚洲人最常见的是AA,而西方国家人种中最常见的是AG和GG;而CYP2C9基因有不同类型的突变,从而导致酶的活性发生改变。)。


这些因素决定了华法林在不同患者中药物活性与代谢过程存在个体差异。因此,通过检测患者体内 VKORC1和CYP2C9 的基因型及其他信息,可精确地确定患者所需华法林剂量,以达到精准治疗。



心脏瓣膜置换后由于血流动力学的变化和移植物的刺激,容易导致血栓形成。因此,抗凝药物的使用是术后常规用药。苏州大学第一附属医院心脏外科的叶文学教授等对接受过心脏瓣膜置换手术的128名患者术后华法林用药进行研究。


通过检测VKORC1和CYP2C9基因以及搜集年龄、身高、体重等数据,最后得出适用于中国人的华法林剂量公式为:


D = 6.22 - 0.011 (Age) + 0.017 (Weight) + 0.775 (CYP2C9) - 3.397 (VKORC1-x1) - 4.803(VKOR1-x2)




注:D(dose,剂量)单位为mg;Age(年龄)单位为年;Weight(体重)单位为kg;CYP2C9 基因型:*1/*3输入值为“1”、*1/*1输入值为“0”; VKORC1 基因型:AA、AG和GG的VKORC1-x1 与VKORC1-x2 的输入值分别为(0、1)、


(文献来源:Int J Clin Exp Med 2015;8(6):9904-9910)

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